The spleen possesses a unique vascular structure known as sinusoids, similar to those in the liver. We successfully developed a novel transplantation site for human progenitor cells within the spleen of a surgically modified immunodeficient pig (OIDP). The splenic artery and vein were cannulated to isolate the spleen from systemic circulation transiently, allowing inactivation of splenic immune cells by perfusing mitomycin c through a localized extracorporeal circulation system. After thorough rinsing, human iPS cell-derived hepatocyte-like cells (iPS-HLCs) or human islet progenitor cells were transplanted into the spleen via this route. In accordance with the OIDP protocol, the recipient underwent thymectomy and received tacrolimus, mycophenolate mofetil, and prednisolone via a gastric tube for four weeks. Human albumin was detectable in the pig serum two weeks after transplantation of human iPS-HLCs. Upon harvesting the spleen four weeks post-transplantation, colonies of the cells positive for human vimentin and albumin were identified. Similarly, quantum dot-labeled pancreatic progenitor human iTS cells, induced by reprogramming factors, were transplanted into the spleen of a modified OIDP pig. Human c-peptide was detected in the pig serum following an intraperitoneal glucose tolerance test. Histological analysis confirmed the differentiation of pancreatic progenitor cells into insulin-producing cells within the spleen. The splenic sinusoid may serve as a promising heterotopic site for cell therapy.